《轴向帕金森症状能够得到改善：左旋多巴和双侧下丘脑刺激的作用》一文来自互联网美国国家医学图书馆PubMed Central(PMC)收藏的生命科学数字期刊文献档案，PMCID: PMC1736917，首次发布于2000年5月。英文标题是：Axial parkinsonian symptoms can be improved: the role of levodopa and bilateral subthalamic stimulation。

阅读这篇论文可以让我们进一步认识到帕金森统一评分量表的科学性，逐渐学会在疾病治疗过程中对患者的病情变化（发展、康复）有一个比较清晰的、可量化的掌控，尽管做起来还是很有难度的。我们当然更加渴求医生在为病人程控的时候，能够帮助我们定量分析；希望神经内科的医生在门诊时也有时间帮助我们做定期分析。

阅读这篇文章还可以让我们知道区分疾病症状的类型，了解其针对性治疗措施。

1、论文概述

目标——评估STN高频刺激对晚期帕金森疾病出现的轴向症状的治疗效果。

方法——对10位帕金森患者进行STN刺激对总体运动无能评分（帕金森病统一评分量表第三部分UPDRS III）的（改善）效力评估。随后分别对其子项进行评分，如像肢体运动不能、僵直以及震颤（众所周知，以上对左旋多巴敏感）；以及轴向征兆，包括语言、颈部僵直、从椅子上起身、姿势、步态以及姿势稳定性等众所周知的对多巴胺不敏感的征兆。在手术植入刺激电极前，病人接受了左旋多巴质疑测试，并在药物“开”、“关”条件下进行临床评估；手术后六个月，在连续刺激条件下重复该评估。此外，通过对各个患者的问卷调查（帕金森病统一评分量表第二部分，UPDRS II）得到有关“日常生活活动”的轴向症状的补充评分。这里的日常生活活动，ADL（activities of daily living），指语言、吞咽、在床上翻身，跌倒、行走以及僵住等与患者生活质量密切相关的活动。

结果——STN刺激对总体运动不能评分方面的改善是62%，肢体征兆改善62%，轴向征兆改善72%；而手术前考评服用左旋多巴的相应改善分别是68%, 69%, and 59%。当左旋多巴与STN刺激相配合，则总体运动不能与术前单纯服用左旋多巴相比得到进一步改善，达到80%。达成此改善的重要因素来自轴向征兆的更多改善(84%)，主要是姿势和姿势稳定性方面的改善；而在左旋多巴敏感的征兆方面则没有发现有进一步改善。当左旋多巴与STN刺激相配合使用时，和日常生活活动相关的轴向症状也显示出相似的进一步改善。

结论——本研究调查结果提出，双侧STN刺激能够改善帕金森患者的大多数轴向症状特征；当刺激与左旋多巴治疗同时使用，则会获得协调增强的效果。

2、该临床研究课题的基本观点

随着帕金森疾病的发展，患者在若干年后表现出对长期的左旋多巴治疗的整体效果减退趋势。然而，在肢体运动不能、僵直以及震颤方面却一直保持由于左旋多巴治疗得到的明显改善，即使在疾病后期也如此。

在疾病进程中左旋多巴功效的总体降低，被认为是轴向症状的出现，如像构音困难、步态失调以及姿势不稳；这些症状随着时间流逝严重地引起患者的运动障碍和对左旋多巴的极差的响应。

帕金森疾病轴向特征的逐渐恶化被认为是由于非多巴胺能损伤的逐渐加重引起的；非多巴胺能损伤将影响与基底核下游输出通道相关的局部脑区域。无论如何，有一种可能性不可能排除，那就是基底核多巴胺传递降低，会造成轴向症状出现。

最近在治疗晚期帕金森患者中再次引入的立体神经外科手术已经提供了证据，表明苍白球腹部内侧的损伤术或慢性刺激，可以同时改善帕金森症状和左旋多巴诱导的运动失调(LIDs：levodopa induced dyskinesias)；但是，除了治疗的头一年间，轴向症状并没有得到改善。我们在采用持续的双侧STN高频刺激术治疗帕金森患者中的经验指出，帕金森运动无能的明显改善总是伴随着轴向症状的重大改善而产生。

3、课题的研究方法

对象。10位患有严重先天性帕金森疾病的患者在接受双侧STN高频刺激手术后6个月参加了本研究课题。患者平均年龄54.5岁，分别是：40, 45, 64, 50, 54, 65, 74, 46, 46, 61岁，其中女性患者4位。手术前他们对左旋多巴有清晰的响应（在左旋多巴质疑测试中UPDRS III评分改善达50%），但是经历了严重的运动波动，即‘开’、‘关’现象(得分为4.4, UPDRS part IV B)和左旋多巴诱导的运动失调，即异动症(得分为7.3, UPDRS part IV A)。手术后，开/关现象(1.4, UPDRS part IV B)和异动症(0.4, UPDRS part IV A)均得到明显改善，得分降低分别是80% 和 90%。

数据采集（略）。

统计分析方法（略）。

4、临床研究结果

①总体运动不能TOTAL PARKINSONIAN MOTOR DISABILITY

手术前左旋多巴对总体运动不能评分(UPDRS part III score)的改善是68%；手术6个月后该评分改善为62%（不服用左旋多巴情况下）。如果二者配合，则有更明显的改善，评分改善达80%。

②肢体征兆LIMB SIGNS

单独服用左旋多巴对肢体征兆的评分改善为 69%；单独的 STN刺激或者刺激且同时服用左旋多巴对肢体征兆改善均无明显影响；不管是在总分方面，亦或是详细的子项评分上都是如此。

③轴向征兆AXIAL SIGNS

手术前患者服用左旋多巴对轴向征兆的改善为59%；手术后不服用左旋多巴改善为72%；二者协同配合，与其中之一种手段单独使用相比，其在轴向运动不能总评分方面进一步的改善达84%。如果分别进行评估，左旋多巴和STN刺激对轴向征兆子项目的影响各不相同。某些子项目，如像语言障碍和颈部僵直，比起STN刺激单独或与左旋多巴配合达到的改善效果，左旋多巴自身的影响就是轻微的了。其它方面，如像从椅子上起身以及步态，二者都产生明显的功效。姿势异常和姿势不稳通过服用左旋多巴只得到部分改善(分别是38% 和 48%)；而STN刺激表现了更大的改善(分别是77% 和 76%)。如果两种手段同时上，则与只服用左旋多巴相比，导致更大的改善(分别是88% 和 96%)。

通过对来自患者问卷(日常生活活动, UPDRS part II)数据评估轴向帕金森症状，得到如同UPDRS III所述轴向症状相似的结果。患者床上翻身以及僵住方面的改善，遵循了和姿势异常和姿势不稳相似的改善模式；左旋多巴和STNT刺激相配合会得到比单独服用左旋多巴更大的改善。

5、讨论

在患者对抗帕金森药物反应良好期间，已经发现轴向征兆仅部分地对左旋多巴有响应，其效果通常接近于STN刺激情况下所获得的。有趣的是，通过增加STN刺激而加强了左旋多巴的效能。轴向征兆特征（语言、吞咽困难和颈部僵直除外）的附加改善，指出左旋多巴和STN刺激之间的协同增强效果确实存在；没有发现对肢体征兆（运动不能、僵直和震颤）的效果。

尽管人数少，研究参与人群由一组对左旋多巴高度敏感、具有同样的临床特征的患者组成。还有，因为评分的主观性，UPDRS II的结果应该谨慎对待。然而，所有患者结果的高度一致性，强烈意味着结果的可信赖。

STN刺激对肢体运动不能、僵直和震颤的评分改善，与手术前服用左旋多巴所获得的改善相等同这一事实，与最近其它研究报告是一致的。这也意味着，手术前服用左旋多巴所获得的这些特定症状方面的改善，预示着术后STN刺激带来改善是可期待的。然而，在STN刺激与服用左旋多巴组合使用的情况下，STN刺激对轴向征兆特征的放大效应（主要用于解释改善的姿势和姿势稳定性）不同于Limousin等人报告的结果。这一变化可能是由于：(1)神经外科手术的差异。因为本小组植入电极的轨道更向侧面倾斜，因此可能能够覆盖STN的更大部分；(2)受刺激的STN容积上的差异。本临床项目有5个病人使用了通过两个电极触点的单极刺激（we used monopolar stimulation through two of the electrode contacts in five of our patients），而Limousin等人的各个病人都采用了单触点。

左旋多巴对轴向征兆的不完全效力，证实了早先有关某些轴向征兆由于左旋多巴而减轻的报道。特别是，之前发现大多数帕金森患者（19人中有18人）由于服用左旋多巴使得床上翻身的问题恢复到正常。此结果并不令人惊讶，因为运动不能以及僵直明显地由于左旋多巴治疗而改善，而运动不能以及僵直至少部分地造成轴向症状。在我们的研究课题中，手术前此症状响应性不足(57%)，可能是由于夜间缺少左旋多巴所致。手术后连续(一天24小时)使用STN刺激完全抑制了夜间的此症状，因此解释了左旋多巴与刺激术之间协同效应显现。另一方面，“僵住” 症状改善中存在的协同效应，或许也可以用STN刺激可能带来的左旋多巴摄入量的大幅减少来解释，左旋多巴正在被指责引起“运动阻塞motor blocks”。至少在帕金森疾病的这些左旋多巴敏感类型中，左旋多巴对轴向征兆的功效显示出中央多巴胺能神经元的丧失促使轴向征兆的加重。

 在六个月连续的双侧STN刺激之后，对轴向征兆的治疗效果与左旋多巴提供的没有区别。这一结果可能意味着“多巴胺似的”效果，即STN刺激用类似于左旋多巴的方式重建了多巴胺能的传递。这一理论与经典的解剖模型一致。在该模型中位于黑质纹状体多巴胺能通道下游的STN“神经抑制neuroinhibition”恢复了下述正常传递过程：纹状体-苍白球-下丘脑-苍白球-丘脑-脑皮层输出。不过，这一机制不足以解释左旋多巴与STN刺激对姿势和姿势不稳的协调效应。

正如以前的研究所报道的那样，轴向征兆并没有因为左旋多巴而完全缓解。这与另一种假说一致，即认为非多巴胺能损伤也是造成轴向症状的原因。任何这样的神经元损伤都不能处于黑质纹状体多巴胺能通道输出的下游，否则，左旋多巴对帕金森疾病的主要症状就不会有如此巨大的效力。因此我们假设，这些非多巴胺能损伤处于与多巴胺能黑质纹状体通道平行的位置，因而并没有妨碍左旋多巴对多巴胺敏感症状的有益作用。非多巴胺能损伤已经在帕金森疾病中得到描述，包括大脑皮层、蓝斑以及中缝核中，但是这些损伤在轴向症状中的表现还不为人知。因此，就这一点来说，STN高频刺激可以恢复非多巴胺能神经回路功能的可能性的看法是值得推崇的。尽管刺激的准确机制还不清楚，然而STN刺激的有益作用必然涉及到核本身及其相关的组织结构。在STN的连接方面它并没有直接关联到多巴胺能通道，如像大脑皮层、丘脑的束旁核以及脑桥脚核，仅仅是在最后收到了直接来自STN的输出。尽管还不知道脑桥脚核的准确作用，但是可以假设它涉及对控制移动过程中姿势功能的信息的转播。STN从双侧延伸到基底核结构这一事实，增加了它涉及到轴向功能的可能性。STN对这一通道的调节作用可能是左旋多巴和STN刺激协调配合的最好解释，在我们的研究中，主要观察到姿势和姿势稳定。

无论该机制涉及到什么，双侧STN刺激缓解了所有主要的帕金森特征，因此成为高效的帕金森疾病治疗法。不仅肢体征兆（运动不能、僵直和震颤）如同先前报道所提到的那样得到极大改善，而且轴向特征（翻身、跌倒、僵住、姿势、姿势不稳以及步态）同样得到极大改善。因此，此技术对于那些对左旋多巴不完全响应的那些轴向征兆来说，似乎是极其适合的疗法。然而，某些轴向特征，如像构音困难、吞咽问题以及颈部僵直，对左旋多巴和STN刺激都有些抵制。我们的结果只适合于那些遇到轴向运动障碍的先天性帕金森患者，而不适合那些轴向主导的震颤性疾病或者“帕金森加”综合征，因为后两者不满足手术条件。这些结果通过表现出严重的、多巴胺敏感的帕金森患者获得，而对其他的、对多巴胺响应较少的临床疾病类型还需要得到确认。