3-1、多巴胺能药物

 

1）左旋多巴

直到最近，左旋多巴仍然是帕金森疾病早期症状治疗的黄金药物。左旋多巴于上世纪60年代开始提供，它代表了对帕金森疾病的第一次突破。作为一种高效药物，左旋多巴展示了延长PD患者平均寿命的能力。在引入左旋多巴之前，能够缓解帕金森症状的只有抗胆碱药物，主要用于缓解僵直和静止性震颤。而左旋多巴则对运动徐缓以及僵直最为有效，对静止性震颤的作用相对小一些。

多巴胺本身并不能跨过血/脑屏障（血管所具有的密闭网状物，用来防止外来物穿越进入大脑），而左旋多巴是第一种其配方能让多巴胺到达大脑的药物。换句话说，左旋多巴使大脑重新获得多巴胺，逆转了造成疾病症状的神经化学物质的异常，从而带来了帕金森疾病治疗的革命。

信尼麦（左旋多巴+卡比多巴）（注1）是当今帕金森患者的左旋多巴标准剂型。信尼麦对左旋多巴制剂的重要改变在于，由于其新增成分卡比多巴并不跨过血脑屏障，因而能够抑制左旋多巴在消化系统（即中枢神经系统之外）代谢为多巴胺；这样一来，对每一剂药来说，就留下了浓度更高的左旋多巴可以抵达大脑。因此，信尼麦能够降低满足运动控制所必须的左旋多巴总量。信尼麦还极大降低了纯左旋多巴的某些短期副作用，如像恶心和呕吐。

信尼麦还有一种缓慢的持续释放型的配方，用以减少呢些不适的副作用。控释信尼麦（注2）其药效及剂量适度，对大多数患者的运动症状缓解作用不太显著。因此有些医生将缓释息宁片作为患者就寝前的最后一剂药物。

随着时间推移，逐渐增加左旋多巴服用剂量的那些患者发现，不仅效果降低而且严重的副作用变得明显了。通常多达50%的患者在5年后发生这样的情况。其原因部分由于左旋多巴的半衰期很短；也就是说，大约1个半小时，一半的药物就从体内消失了，也意味着药物的作用很快消失，症状跟着就又出现了。

左旋多巴的副作用对患者的生活质量有很大影响，包括：

① 运动异常（dyskinesia），即出现非有意运动（involuntary movements），例如不自觉的抽搐、点头，或者痉挛。这些异常动作可能轻微，也可能厉害；可能缓慢，也可能快速。控制这些症状的唯一办法是减少左旋多巴剂量，然而帕金森症状，如像僵直，就又回来了。这是最难对付的左旋多巴副作用，它极大地影响生活质量。在这种情况下，可考虑使用其它药物。

② “剂末”效应（“wearing-off”effect），即当左旋多巴耗尽时出现症状恶化。这种现象可能表示患者必须更频繁地服药。多数情况下患者将经历肌张力异常（dystonia），即出现非有意的肌肉痉挛或抽搐，从而导致运动异常。

③ “开-关”效应（“On-off”effect），又称为溜溜球现象，起因于血液中多巴胺水平的波动。患者会经历运动能力的突然的、不可预测的改变。例如，当他们正在正常地（“开”状态）做一项活动时而突然地僵住了；或者由于帕金森症状突发（“关”状态出现），人整个地变僵直了。这样的事有可能一天发生几次。“开-关”效应通常标志着：或者患者对左旋多巴的响应正在起变化，或者病情正在逐渐加重。

④ 患者早上服用第一剂左旋多巴前，感觉其帕金森症状更强烈（注3）。

⑤ 幻觉。

⑥ 坐立不安。

⑦ 直立性低血压。

年轻发病PD患者开始服用左旋多巴时对第一剂药的响应及其显著，然而似乎也容易出现副作用，主要是运动异常,常常在用药几个月后就出现。而成年发病患者出现同样的副作用则是在3-5年之后。

针对长时间的左旋多巴治疗后存在的药效减退、药量增加的问题，推出了新药Stalevo，它组合了左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋。Stalevo可以延长左旋多巴的功效，从而患者能以较少的左旋多巴剂量达到缓解症状的效果。

2010年8月20日，美国食品药品管理局（FDA）向健康护理专业人员发出了正在评估下述临床试验数据的通告：服用Stalevo（卡比多巴+左旋多巴+恩他卡朋）的患者与服用Sinemet（信尼麦或者息宁,只含卡比多巴+左旋多巴，不含恩他卡朋）的患者相对比，前者发生心血管突发事件，如像心脏病发作、中风以及心血管死亡的风险增加。上述两种药都已经表现出对缓减帕金森疾病症状有疗效。

FDA评估该临床实验数据的决定，基于来自名为“Stalevo降低帕金森疾病运动失调”（STRIDE-PD）的临床试验的研究结果，该研究结果报告，用Stalevo治疗的患者与那些只服用卡比多巴+左旋多巴的患者相比较，心脏病发作的数量不平衡。尽管已有报告称心脏病发作、心脏不正常、高血压以及心悸与左旋多巴有关系，但是早先的有关Stalevo的临床试验并未显示出其在心脏病发作、中风以及心血管死亡方面的不平衡。当前，FDA对Stalevo的心血管疾病潜在风险的评估仍在进行中。在该评估尚未完成之前，FDA向健康护理专业人士以及患者发出如下建议：

第一，健康护理专业人士应该对服用Stalevo的患者进行规范的心血管状态评估，特别是如果患者有心血管疾病史；

第二，患者不应该停用Stalevo，除非他们的护理者告诉他们需要停药；

第三，当对Stalevo的评估完成后，FDA将向公众提供最新结果。

注1：信尼麦（Sinemet）又称为甲基多巴肼，与多巴丝肼即美多巴（左旋多巴+苄丝肼Benserazide）功效相似。

注2：控释信尼麦（controlled-release Sinemet），又称为息宁。

注3：“患者早上服用第一剂左旋多巴前，感觉其帕金森症状更强烈”的原文是：Parkinsonian symptoms are more intense before the patient takes the first dose of levodopa in the morning.其中intense一词强调某个人对某件事的主观感觉，而非客观叙述（它对应的、用来客观描述强烈、密集的形容词是intensive），因此翻译成感觉其帕金森症状更强烈。我观察我们家的患者，他就一直是早上起来就显得状态不好，行走都要小心翼翼的，而白天午睡起来就比较精神。如果认为是早上左旋多巴耗尽了好像也不全对，因为其实他现在的日常生活活动并不需要依赖药物。我这个观点不一定正确，所以特别加以说明，以免误导。如果碰巧是正确的，那么患者们就可以注意克服自己的心理暗示，我感觉帕金森患者的心理暗示对其症状的影响是存在的。

 

2） 多巴胺激动药

多巴胺激动药酷似多巴胺在脑内的作用，它使得神经元作出反应，仿佛脑内有足够的多巴胺供它们执行其功能。此类药物或者用作单独治疗，或者与左旋多巴联合使用。如果开始的时候单独使用，那么过一段时间要再增加左旋多巴，因为当疾病逐渐发展时多巴胺激动药所能提供的缓解，不足以减少症状并改善生活质量。如果起初治疗采用左旋多巴，则增加多巴胺激动药可以延长多巴胺在脑内活跃的周期，从而减少剂末效应和运动异常。

用于治疗PD症状的多巴胺激动药物有：

① 罗匹尼罗   单独或随其它药物使用。

② 普拉克索   单独或随其它药物使用。

③ 溴隐亭     单独或随其它药物使用，通过刺激控制运动的神经元而起作用。

④ 阿扑吗啡   在剂末效应发生时用来治疗“关”障碍，如像移动、行走以及说话等困难与困扰。阿扑吗啡并不能阻止各种“关”事件出现，但是在“关”障碍已经开始时可以使症状得到改善。

⑤ 培高利特   2007年3月FDA通告健康护理专业人士培高利特已经从市场上撤出，原因是此药与严重的心脏瓣膜损伤有联系。

⑥ 麦角乙脲   在美国不提供。

⑦ 卡麦角林   在美国不提供。

⑧ 透皮给药贴    尚未获得美国FDA批准。

 

关于多巴胺激动药物的管理：

多巴胺激动药不如左旋多巴那样有效，特别是在缓解僵直以及运动徐缓方面。然而有的医生觉得由于多巴胺激动药对帕金森症状有某些有益的效果、而副作用不像左旋多巴那样严重，因此作为轻微症状的初始处方，并在需要的时候增加左旋多巴还是很有价值的。有研究表明，多巴胺激动药作为独立疗法使用，减缓症状可达3年，延缓副作用（运动异常和波动）发展的风险可达4-5年。多巴胺激动药的其它优点包括：比左旋多巴的半衰期更长；其使用不会诱发“剂末”效应或者运动异常；当其与左旋多巴组合使用时实际上能够节制这些不利效应。

在一项为期4年，对服用左旋多巴与服用多巴胺激动药的两组患者生活质量进行的比较研究中，最终两组患者的生活质量评分是相当的，尽管那些服用多巴胺激动药的患者较少发生运动异常。要做出（可以在治疗方案中）减少对左旋多巴依赖的决定，还需要更长期的数据。

患者和医生需要做出的主要决策之一，在于采用多巴胺激动药来达到延迟运动异常并尽可能延缓疾病进展的目的，是否值得以承受极差的运动控制为代价——而左旋多巴可以如此有效地减少运动症状。此外，多巴胺激动药单独使用时和与左旋多巴配合使用相比，可能涉及更多的副作用。

医生开处方前应考虑的另外一个问题是患者的成本负担，多巴胺激动药比左旋多巴昂贵。

多巴胺激动药有某些明显副作用，有些在性质上属于认知能力问题并可能严重影响日常生活。包括：偏执多疑paranoia；幻觉hallucinations；错乱confusion；噩梦nightmares；恶心nausea；呕吐 vomiting。

由于这些并发症的本性，不应给那些已经患有各种类型的认知损伤的患者服用多巴胺激动药。最近有数据显示，基于麦角的多巴胺，如像嗅麦角隐亭、培高利特，和心脏瓣膜机能障碍有联系。因此，应该首先试用不含麦角的罗匹尼罗和普拉克索。

总的来说，迄今为止，资料认为多巴胺激动药是对药物资源的有益补充，不仅可以减轻症状，还可以节制左旋多巴的相关副作用。然而，由于药物响应是多变的，在增加或组合新药时，各位医生必须和患者一起仔细评估药物选择以及时间表。

2007年，按照透皮给药系统设计了用于治疗早期PD患者的罗替戈汀，即透皮贴（Neupro Patch）。此药每天贴于皮肤一次，可以在24小时期间通过皮肤连续释放药力。

2008年3月，因为皮贴含罗替戈汀晶体成分，Neupro的制造商德国施瓦茨制药公司正式通知健康护理专业人士以及患者，召回Neupro。如果罗替戈汀晶体化，可供经过皮肤吸收的药量就少了，因此药品的效果会有变化。2009年6月，Neupro重新配方，并在欧洲获准用于治疗PD轻度症状。目前Neupro正在接受美国FDA的评估，尚未获知批准日期。